Dal primo vaccino contro il vaiolo ai vaccini a mRNA nella lotta contro i tumori: un viaggio di 229 anni ai confini della scienza
a cura della dott.ssa Diletta Ricci
Sul finire del Settecento, il vaiolo venne definito “l’epidemia del secolo”. Il numero di decessi stimati super quello causato dalle guerre di successione (spagnola, austriaca, polacca), dalla guerra dei Sette Anni e dalle prime guerre della Francia rivoluzionaria.[1]
La malattia si manifestava con un’eruzione cutanea caratteristica. Nel periodo prodromico comparivano febbre elevata (fino a 40°C), cefalea, dolori articolari e muscolari, talvolta accompagnati da vomito e da uno stato di malessere generalizzato simile all’influenza. Dopo alcuni giorni, la febbre lasciava il posto a un’eruzione cutanea con lesioni purulente contenenti virus infettivo, che successivamente formavano croste destinate a cadere dopo 3-4 settimane. Le cicatrici permanenti lasciate dal vaiolo segnavano spesso vaste aree del corpo, in particolare il viso.
Il virus si trasmetteva per contatto diretto o indiretto con il materiale infetto delle lesioni cutanee, con fluidi corporei contaminati o mediante l’aerosol di goccioline respiratorie emesse con tosse o starnuti. Poiché il virus rimaneva stabile per mesi anche in forma essiccata, la trasmissione poteva avvenire attraverso oggetti di uso quotidiano, come biancheria e indumenti.[2]
Le complicazioni erano numerose: oltre alla mortalità dovuta allo shock da risposta infiammatoria, potevano insorgere bronchiti e polmoniti fatali, infezioni batteriche secondarie e opportunistiche virali, encefaliti, malattie oculari che determinavano cecità nel 35-50% dei casi, e osteomieliti infantili.[3]
In questi anni oscuri, Edward Jenner, medico di campagna a Berkeley, nel Gloucestershire, osserv che il viso delle donne addette alla mungitura delle vacche, non era deturpato dalle cicatrici del vaiolo umano. Avevano contratto una forma più lieve di vaiolo, quella bovina, che le rendeva immuni alla forma umana del morbo.
Nel 1796, Jenner estrasse del pus da pustole di vaiolo bovino presenti su una contadina e lo inocul a un bambino di otto anni. Il piccolo svilupp una forma lieve della malattia. Sei settimane dopo, il medico gli iniett il vaiolo umano, ma il bambino non si ammal . Seguì una serie di esperimenti analoghi, i cui risultati straordinari portarono Jenner a pubblicare il celebre testo “An Inquiry into the Causes and Effects of the Variolae Vaccinae”.[4]
Cosa si celava alla base di questa scoperta destinata a rivoluzionare per sempre la medicina moderna?
In una parola: immunizzazione.
I vaccini contengono forme inattivate o attenuate di un patogeno, oppure parti di esso, proteine e antigeni, che vengono riconosciute dal sistema immunitario come estranee, inducendo così una risposta protettiva. Nei vaccini sono presenti anche adiuvanti, sostanze che potenziano la risposta immunitaria permettendo di utilizzare quantità minori di antigene.
Il principio dell’immunizzazione è semplice: una volta che l’organismo entra in contatto con una forma innocua del patogeno, è in grado di attivare una risposta difensiva analoga a quella che si verificherebbe durante la malattia naturale, ma senza manifestarne la sintomatologia aggressiva. In questo modo il corpo “impara” a riconoscere il nemico e a difendersi efficacemente in caso di una successiva esposizione.
Si pu immaginare il corpo umano come una roccaforte, difesa dal sistema immunitario, composto da cellule (globuli bianchi) e organi (milza, linfonodi, midollo osseo). Il suo compito principale è riconoscere ci che è estraneo all’organismo e contrastarlo attivando una complessa risposta immunitaria: produzione di anticorpi da parte dei linfociti, attivazione dei macrofagi ad azione fagocitaria, distruzione di cellule infette e creazione di cellule della memoria, pronte a intervenire rapidamente in caso di un nuovo attacco.
Dal 1976 ai giorni d’oggi, i vaccini sono diventati sempre più sicuri e ben tollerati. Le tecnologie di produzione hanno compiuto enormi progressi, diventando sempre più avanguardistiche e selettive: siamo partiti con l’inoculare un vaccino vivo attenuato, come nel caso del primo vaccino contro il vaiolo, alla sintesi di vaccini a mRNA, che contengono tutte le informazioni derivate dalla trascrizione del DNA, fondamentali per la sintesi proteica.
La prima volta che abbiamo sentito parlare di vaccini a mRNA, è stata quando la scienza ha permesso di far fronte a un’emergenza sanitaria globale, durante la pandemia da COVID-19.
La proteina di superficie “Spike” consente al virus di penetrare nelle nostre cellule e farci ammalare. I vaccini a mRNA in questione, inducono il nostro corpo a sintetizzare la proteina Spike, successivamente, riconoscendo la medesima come estranea, saranno prodotti anticorpi e immunociti deputati ad attaccarla, così da averne familiarità e impedire al virus di contagiarci laddove dovesse verificarsi un contatto.[5]
Il prossimo passo della ricerca in campo clinico, mira a sfruttare la stessa tecnologia dei vaccini a mRNA nella lotta contro i tumori.
Il concetto di fondo è il medesimo: addestrare il sistema immunitario a riconoscere e distruggere un bersaglio. Tuttavia, in questo caso i target non sono più agenti patogeni esterni, ma cellule tumorali. La sfida è dunque maggiore, poiché i patogeni sono elementi estranei all’organismo e più facilmente identificabili come minacce, mentre le cellule tumorali derivano da cellule “self”, cioè appartenenti al corpo stesso, e risultano quindi più difficili da distinguere e colpire.
Un’ulteriore differenza risiede nel fatto che, mentre i vaccini come li intendiamo comunemente, sono deputati a prevenire l’insorgenza di una malattia, i vaccini antitumorali sono somministrati a soggetti già affetti dalla patologia. Di conseguenza sarebbe in realtà più consono identificarli come “farmaci” piuttosto che vaccini: il loro scopo principale non è la profilassi, bensì la terapia.
Andiamo ora ad analizzare nel dettaglio il meccanismo d’azione dei vaccini antitumorali a mRNA.
L’mRNA viene progettato per codificare nell’organismo una proteina tipica del tumore, l’antigene tumorale.
Dopo somministrazione, l’mRNA entra in cellule del sistema immunitario, chiamate cellule dendritiche (o altre cellule presentanti l’antigene, APC) e viene tradotto in proteina antigenica. La proteina antigenica viene così mostrata sulla superficie delle cellule immunitarie, legandosi al complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) che la presenta alle cellule T, determinandone l’attivazione:
- le cellule T CD8+ (citotossiche) imparano a riconoscere e a uccidere le cellule tumorali che portano la stessa proteina;
- le cellule T CD4+ (helper) coordinano la risposta e sono responsabili della memoria immunitaria.
L’mRNA stesso inoltre, potrebbe essere riconosciuto come “non self”, dunque stimolare l’immunità innata, contribuendo ad amplificare la risposta. Se tuttavia l’attivazione dovesse risultare troppo intensa, il processo traduzionale potrebbe rivelarsi compromesso.
La via di somministrazione è un passaggio cruciale poiché andrà a impattare significativamente sull’efficacia e distribuzione del vaccino.
La via di somministrazione endovenosa (EV), consente di somministrare un volume maggiore ed è stata sfruttata in numerosi studi clinici. Tuttavia non essendo mirata nel sito interessato, potrebbe accumularsi nel fegato e comportare tossicità sistemica.
I vaccini antitumorali a mRNA possono anche essere veicolati attraverso vie di somministrazione, quali:
- intramuscolare (IM), determina buone risposte immunitarie, ma i volumi iniettati sono minori e bisogna prestare particolare attenzione ai veicoli più adatti (particelle, nanoparticelle) in termini di dimensione/carica;
- intradermica (ID), il derma è una zona ricca di APC, quindi la dose somministrata pu essere inferiore, tuttavia si potrebbero verificare a livello locale eritemi e dolore nel sito d’iniezione;
- sottocutanea (SC), questa è una zona più povera di APC rispetto al derma, si pu iniettare un volume maggiore ma l’assorbimento è inferiore e c’è il rischio che l’mRNA venga degradato prima di esercitare il suo meccanismo d’azione;
- intranodale (IN), l’iniezione avviene direttamente nei linfonodi dove risiedono molte APC, ma la procedura è estremamente complessa;
- intratumorale (IT), iniezione direttamente nel tumore, con conseguente attivazione locale di cellule T residenti.
Le vie di somministrazione più frequentemente utilizzate per la vaccinazione a mRNA includono IM, SC ed EV. In generale non esiste una via di somministrazione migliore rispetto a un’altra, la scelta dipende dal tipo di veicolo, antigene, tumore, microambiente e obiettivo.
Le criticità dei vaccini antitumorali purtroppo non sono poche.
Prima fra tutte la scelta del bersaglio. Alcune proteine tumorali sono presenti in piccole quantità anche nelle cellule sane, quindi il sistema immunitario potrebbe attaccare anche quest’ultime. Altre proteine invece sono specifiche del tumore ma presentano una variabilità interindividuale e dunque servono analisi genetiche personalizzate, costose e lente.
Per far sì che l’mRNA non venga degradato da enzimi, viene veicolato nell’organismo mediante nanoparticelle lipidiche (LNP), che tuttavia potrebbero accumularsi in organi come fegato e causare effetti collaterali. Inoltre una questione delicata, già in precedenza evidenziata, risiede nel fatto che l’mRNA potrebbe essere attaccato dal sistema immunitario, bloccandone la traduzione.
Alcuni tumori, per giunta, producono cellule e sostanze che bloccano il sistema immunitario, agendo da scudo protettivo, impedendo di conseguenza a cellule T di entrare e compiere il loro dovere.
Degna di considerazione, la variabilità di risposta da individuo a individuo, che impedisce di prevedere esattamente chi risponderà correttamente al vaccino.
Per concludere, i costi di produzione: la tecnologia avanzata comporta delle tempistiche dilatate ed elevati costi. Molti vaccini sono ancora in fase di sperimentazione clinica e mancano dei protocolli standard su dose, frequenza e combinazioni ottimali con altri trattamenti antitumorali.[6]
Tra i tumori oggetto di studio, il carcinoma polmonare è stato uno dei principali. Gli scienziati hanno inizialmente valutato il profilo di sicurezza: si è utilizzato un mRNA che codificava l’antigene CEA (carcinoembrionario), espresso da diversi tumori, tra cui il carcinoma polmonare. I pazienti metastatici, oggetto di studio di fase I, hanno ben tollerato il trattamento, senza particolari reazioni avverse gravi.
Il passo successivo ha mirato a colpire più antigeni contemporaneamente, per avere una risposta immunitaria più efficace. Il vaccino CV9201 conteneva mRNA che codificava per cinque antigeni tipici del carcinoma polmonare. Anche in questo caso il vaccino si è dimostrato sicuro e ben tollerato.
Successivamente è stata creata una versione aggiornata del vaccino, il CV9202, che aggiungeva un sesto antigene ai cinque precedenti. I pazienti arruolati erano affetti da carcinoma polmonare avanzato, già in terapia con radiazioni. Le risposte immunitarie registrate hanno evidenziato una buona specificità, segno che il vaccino stava allenando il sistema immunitario a riconoscere e attaccare il tumore.
Il vaccino CV9202 è stato testato anche in associazione con immunoterapici: ad un gruppo è stato somministrato l’immunoterapico e il vaccino, ad un secondo gruppo solo l’immunoterapico. I risultati sono stati molto promettenti e, seppur preliminari, hanno potuto dimostrare che il vaccino pu potenziare l’effetto dell’immunoterapia, poiché nel primo gruppo si è registrato un tasso di risposta maggiore (26,3% contro 11,1%) e la progressione della malattia è risultata più bassa (36,8% contro 59,3%).[7][8]
Il melanoma, il tumore cutaneo più aggressivo e anche uno dei più immugenici, rappresenta un modello ideale per testare i vaccini a mRNA perché presenta molte mutazioni genetiche, di conseguenza più neoantigeni riconoscibili, al contempo risponde bene a immunoterapia e si è in possesso di un buon livello di conoscenza dei suoi antigeni specifici.
I vaccini a mRNA utilizzati si distinguono in due categorie:
- vaccini personalizzati, ovvero vaccini pensati “su misura di paziente”, dopo aver analizzato geneticamente il tumore;
- vaccini off the shelf, che contengono antigeni tumorali comuni a più pazienti, in questo caso sono più semplici da sintetizzare ma meno specifici.8
Lo studio KEYNOTE-942, pubblicato su The Lancet nel 2024, condotto da Moderna e Merck,[9] ha sperimentato l’utilizzo di un vaccino a mRNA che codifica fino 34 neoantigeni per paziente.
I pazienti oggetto di studio erano affetti da melanoma cutaneo, reso asintomatico con chirurgia, l’obiettivo era allenare il sistema immunitario per evitare recidivanti e metastasi, dovute alla presenza di cellule residue.
Il numero totali di arruolati è stato 157: 107 in terapia con Pembrolizumab e mRNA-4157, a 50 è stato somministrato il solo immunoterapico.
Dopo 23 mesi è emerso che solo il 22% dei pazienti appartenenti al primo gruppo, in terapia combinata, ha avuto una recidiva o è deceduto (contro il 40% del secondo gruppo), ci si traduce, in termini statistici, che il rischio di recidiva o di morte si è ridotto del 44-49%.
Per ci che concerne le reazioni avverse, i risultati sono stati rassicuranti: gli eventi immuno-mediati, sono apparsi comparabili tra i due gruppi, quindi il vaccino non esaspera significativamente l’attività del sistema immunitario.
Il carcinoma pancreatico è uno dei tumori letali più spaventosi: a cinque anni dalla diagnosi, la sopravvivenza è stimata per l’11% negli uomini e per il 12% nelle donne. La diagnosi arriva molto spesso in fase avanzata, questo contribuisce a renderlo il tumore con il minore tasso di sopravvivenza, aggravato anche dalla sua elevata capacità a metastatizzare velocemente in organi e tessuti limitrofi, rendendo necessaria la chemioterapia.10
Luis A Rojas et al. nello studio Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer,11 hanno esplorato l’uso dei vaccini a mRNA contro i neoantigeni specifici, studiati in seguito a sequenziamento del tumore, arruolando 16 pazienti che avevano subito una resezione del carcinoma. L’obiettivo era testare il vaccino, in associazione a immunoterapico e chemioterapia, nella prevenzione di un’eventuale e probabile recidiva. Nella metà dei pazienti, si è verificata una buona attivazione dei linfociti T deputati al riconoscimento e attacco dei neoantigeni tumorali, mostrando una reinsorgenza più tardiva, infatti meno della metà dei pazienti responder ha avuto una recidiva nel periodo di follow-up fissato a 12 mesi.
Gli studi, in generale, sono ancora in fase sperimentale e mirano principalmente a delineare il profilo di sicurezza, tollerabilità e risposta immunitaria, piuttosto che l’efficacia
10 https://www.fondazioneveronesi.it/educazione-alla-salute/guida-ai-tumori/tumore-del-pancreas 11 Rojas LA, Sethna Z, Soares KC, Olcese C, Pang N, Patterson E, Lihm J, Ceglia N, Guasp P, Chu
A, Yu R, Chandra AK, Waters T, Ruan J, Amisaki M, Zebboudj A, Odgerel Z, Payne G,
Derhovanessian E, Müller F, Rhee I, Yadav M, Dobrin A, Sadelain M, Łuksza M, Cohen N, Tang L,
Basturk O, Gönen M, Katz S, Do RK, Epstein AS, Momtaz P, Park W, Sugarman R, Varghese AM,
Won E, Desai A, Wei AC, D’Angelica MI, Kingham TP, Mellman I, Merghoub T, Wolchok JD, Sahin
U, Türeci Ö, Greenbaum BD, Jarnagin WR, Drebin J, O’Reilly EM, Balachandran VP. Personalized
RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. 2023
Jun;618(7963):144-150. doi: 10.1038/s41586-023-06063-y. Epub 2023 May 10. PMID: 37165196;
PMCID: PMC10171177. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37165196/#full-view-affiliation-1
e l’applicazione in campo clinico. La direzione futura della ricerca mira, da una parte a testare i vaccini in combinazione con immunoterapia e radioterapia, dall’altra a creare vaccini ad hoc personalizzati per il singolo paziente, basati su neoantigeni specifici. Il concetto di base è quello di sequenziare il tumore del singolo e sintetizzare un vaccino su misura che sia in grado di insegnare al sistema immunitario a riconoscere quelle specifiche mutazioni.
Attraverso l’Intelligenza Artificiale si potrebbero identificare gli antigeni e neoantigeni più immunogenici, prevedere quali pazienti risponderanno meglio alla terapia e accelerare le tempistiche di sintesi dei vaccini. Come sostenuto da Magoola M. et al. in Current Progress and Future Perspectives of RNA-Based Cancer Vaccines,[10] l’uso dell’intelligenza artificiale potrebbe sembrare un approccio futuristico ma in realtà estremamente attuale, poiché già in via di sperimentazione l’utilizzo di piattaforme AI-driven. Le piattaforme citate consentono di identificare i target, in base a determinati algoritmi, predire l’immugenicità, ottimizzare il design dell’mRNA e il suo delivery, integrare dati multi-omici e clinici. Il risultato finale mira ad aumentare l’efficacia e precisione del vaccino, grazie all’identificazione di antigeni rilevanti, determinare una personalizzazione della terapia che riduca al minimo eventuali effetti collaterali, infine suggerire possibili associazioni terapeutiche che comportino un auspicabile e completo profilo di risoluzione della malattia.
I tumori rappresentano da sempre una vasta e complessa sfida per la scienza e l’Umanità, ma grazie alla nuova e promettente frontiera dei vaccini a mRNA, il grande macigno rappresentato dai carcinomi, appare più leggero e gli ostacoli meno insormontabili.
La medicina è fiduciosa, i progressi compiuti e gli obiettivi raggiunti negli ultimi anni sono stati disarmanti.
Il Vaso di Pandora è stato aperto, eppure in questo caso gli eventi che si prospettano sono tutto fuorché pessimistici: i fruttuosi risultati della tecnologia a mRNA nella lotta contro il cancro, sono solo il punto di partenza di un viaggio da intraprendere con costanza e determinazione, che ci proietterà in un futuro ottimistico, dove i tumori non saranno più percepiti come minacce.
Una volta raggiunta questa meta finale, quale sarà il prossimo viaggio ai confini della scienza?
[1] https://www.giornalismoestoria.it/40-anni-fa-finisce-lobbligo-di-vaccinarsi-contro-il-vaiolo-perche-labattaglia-era-stata-vinta/
[2] https://www.epicentro.iss.it/vaiolo/
[3] https://www.valorinormali.com/malattie/vaiolo/
[4] https://www.storicang.it/a/scoperta-primo-vaccino-della-storia_14987
[5] https://www.aifa.gov.it/vaccini-mrna
[6] Fu, Q., Zhao, X., Hu, J. et al. mRNA vaccines in the context of cancer treatment: from concept to application. J Transl Med 23, 12 (2025). https://doi.org/10.1186/s12967-024-06033-6
[7] Ramos, R.; Vale, N. Emerging Immunotherapies in Lung Cancer: The Latest Advances and the Future of mRNA Vaccines. Vaccines 2025, 13, 476. https://doi.org/10.3390/vaccines13050476 8 Zoroddu S, Bagella L. Next-Generation mRNA Vaccines in Melanoma: Advances in Delivery and Combination Strategies. Cells. 2025 Sep 22;14(18):1476. doi: 10.3390/cells14181476. PMID:
[8] ; PMCID: PMC12468083. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12468083/
[9] Weber, Jeffrey S et al. Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study. The Lancet, Volume 403, Issue 10427, 632 – 644. https:// www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02268-7/abstract
[10] Magoola, M.; Niazi, S.K. Current Progress and Future Perspectives of RNA-Based Cancer
Vaccines: A 2025 Update. Cancers 2025, 17, 1882. https://doi.org/10.3390/cancers17111882
