Medicina di genere e patologie cardiovascolari : evidenze scientifico-terapeutiche per un approccio su misura di paziente

La medicina di genere (MdG) o, più propriamente, medicina genere-specifica, è definita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come lo studio dell’influenza delle differenze biologiche (definite dal sesso) e socio-economiche e culturali (definite dal genere) sullo stato di salute e di malattia di ogni individuo. Molteplici patologie possono sovente differenziarsi in insorgenza, sintomatologia e decorso della malattia, a seconda che si tratti di uomini o donne; analogamente, anche la risposta alle terapie farmacologiche e i possibili effetti collaterali, non sono sempre i medesimi per ambo i sessi. Inoltre, storicamente, molti studi clinici condotti prima dell’immissione in commercio di un farmaco, sono effettuati su soggetti di sesso maschile, con dosaggi standardizzati su un peso corporeo di 70kg. Tale impostazione non prende in considerazione i differenti parametri fisiologici tra uomini e donne (altezza, peso, ormoni, percentuale di massa grassa e magra, quantità di acqua, pH gastrico), che influenzano la farmacocinetica e la farmacodinamica dei medicinali assunti.^[1]

La prima causa di morte in Italia è rappresentata dalle malattie cardiovascolari.

Secondo l’Istituto Superiore di Sanità (ISS), nel 2021, sono stati registrati 217.000 decessi, attribuiti a patologie cardiovascolari, pari al 30,8% dei decessi complessivi registrati in quell’anno.

I dati stimati nel 2023 suggeriscono che il 6,9% degli uomini e il 2,3% delle donne, potrebbe sviluppare un infarto del miocardio o un ictus, nei successivi dieci anni, sulla base di fattori come abitudini, stili di vita e caratteristiche corporee individuali.

Per gli uomini tra i 35 e i 44 anni il rischio cardiovascolare medio risulta pari all’1,6%, nella fascia 45-54 anni al 3,8%, per i 55-64 anni al 10,0%, per i 65-69 anni al 17,6%; per le donne risulta pari rispettivamente allo 0,5%, all’1,0%, al 3,3% e al 6,0%.^[2]

Analizziamo dunque nel dettaglio come le differenze di sesso e genere influenzano diagnosi, gestione clinica, trattamento ed esiti clinici delle malattie che affliggono il sistema cardiovascolare.

Le donne in età fertile godono di una relativa protezione nei confronti delle patologie cardiovascolari, grazie all’azione degli estrogeni, che modulano l’infiammazione, migliorano la funzione endoteliale e influenzano il metabolismo lipidico. Successivamente, con l’arrivo della menopausa, la difesa ormonale viene meno e l’incidenza di tali malattie aumenta significativamente.

Al Hamid A. et al.^[3] affermano che spesso, in pazienti di sesso femminile, si assiste a un ritardo nella diagnosi di patologie cardiovascolari e relativi percorsi terapeutici appropriati, poiché nelle donne i sintomi possono essere più lievi e atipici, oggetto dunque di erronea interpretazione. Le segnalazioni sono meno frequenti e si tende a sottovalutare delle sintomatologie, attribuendole esclusivamente a disturbi gastrointestinali e ansia.

Considerando la cardiopatia ischemica, negli uomini è più comune la malattia coronarica ostruttiva, caratterizzata da placche aterosclerotiche che restringono i vasi. Nelle donne invece si assiste frequentemente a ischemie, senza che vengano interessate le arterie coronarie e la loro occlusione, a causa di una disfunzione del microcircolo e implicazione di meccanismi vascolari funzionali. La sintomatologia più atipica che ne consegue, ritarda il riconoscimento della patologia e, di seguito, si riscontra una minore accuratezza, per le donne, degli approcci diagnostici tradizionali, considerato che i metodi diagnostici standard sono progettati su modelli maschili.^[4]

Analizzando l’infarto miocardico, emerge un dato chiaro: nonostante l’insorgenza sia più frequente negli uomini, la maggior parte dei pazienti, al di sopra dei 75 anni, sono di sesso femminile.

Anche l’ischemia cerebrale, che sia emorragica o ischemica, è più frequente nelle donne. I fattori di rischio dipendono da ipertensione, diabete, fibrillazione atriale, sovrappeso e sindrome metabolica, fumo, pillola anticoncezionale ed emicrania con aura.

Per quanto riguarda le cardiomiopatie, sebbene gli uomini siano più colpiti delle donne, alcune forme affliggono solo il sesso femminile. Benché inoltre le manifestazioni cliniche siano comparabili, la qualità della vita delle donne dopo la diagnosi, è peggiore.^[5]

In particolare, nella cardiomiopatia ipertrofica, malattia genetica caratterizzata da un ispessimento del muscolo cardiaco, la diagnosi nelle donne avviene a circa 55 anni, con un ritardo di 5 anni, rispetto agli uomini. Si pensa che la diagnosi tardiva, dovuta a differenze nel quadro clinico e criteri diagnostici basati su standard maschili, siano alla base di una sintomatologia più severa con conseguente peggior prognosi, che determina un più elevato rischio di mortalità, stimato al 60%.^[6]

Le donne, in linea generale, si ammalano con un ritardo di circa dieci anni rispetto agli uomini, ma gli esiti tendono a essere più invalidanti, quando non fatali. I dati europei confermano questo svantaggio: la mortalità cardiovascolare è attualmente del 49% per le donne e tra gli uomini del 40%.

La Prof.ssa Catherine Gebhard, dell’Ospedale Universitario di Zurigo, sta studiando approfonditamente le ragioni che stanno alla base di una mortalità più accentuata per un genere piuttosto che un altro, e si pensa possa essere determinata da alterazioni cardiache che colpiscono le donne oltre una certa età: il cuore, con il passare degli anni, tende a diventare più piccolo e a pompare con maggior forza. I cuori delle donne in età avanzata sono dunque sottoposti a un maggior lavoro e sforzo, rispetto a quelli della loro controparte maschile e questo, necessariamente, determina una maggior vulnerabilità in situazioni di forte stress, come può essere un infarto.

Neppure le giovani donne sono esenti dal rischio cardiovascolare: fumo, obesità, fattori socioeconomici, famiglie monoparentali e stress sul lavoro, contribuiscono a rendere meno efficace lo scudo protettivo rappresentato dagli estrogeni. A tutto ciò si aggiunge che gli estrogeni stessi, durante un infarto cardiaco, non risultano essere più protettivi, rivelandosi sconvenientemente svantaggiosi. ^[7]

Durante la gravidanza, inoltre, si assiste a un aumento dei casi di malattie cardiovascolari, che possono presentarsi in primo luogo durante questa fase di vita della donna o aggravarsi, denotando condizioni compromesse di salute preesistenti.

Gli importanti cambianti fisiologici che interessano le donne nel corso della fase gestazionale, dipendono dal fatto che il cuore deve garantire il giusto apporto di sangue e nutrienti al feto, affinché ciò si realizzi, si nota:

• aumento del 30-50% della gittata cardiaca;
• incremento delle frequenza cardiaca da 70 battiti a riposo a 90 battiti al minuto.

La volemia necessariamente accresce e vengono registrate modifiche nella resistenza vascolare.^[8] Si stima che fino al 16% delle gravidanze siano caratterizzate da disturbi ipertensivi. Inoltre, essendo il cuore soggetto a un maggior sforzo e lavoro, potrebbero subentrare complicanze anche a livello valvolare e alterazioni della frequenza cardiaca. ^[9]

Le differenze fisiologiche e biologiche tra uomini e donne possono considerevolmente influenzare l’efficacia dei farmaci. Le donne hanno una massa corporea inferiore, così come un volume plasmatico più basso, mentre presentano una percentuale di tessuto adiposo più elevata: queste caratteristiche condizionano la distribuzione dei farmaci nell’organismo. La farmacocinetica può altresì diversificarsi in termini di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione, tenendo conto di variazioni negli enzimi epatici, nella funzionalità renale o in seguito all’azione degli ormoni sessuali. Al pari della farmacocinetica, anche la farmacodinamica può variare tra uomini e donne, con conseguente eterogenea efficacia del trattamento farmacologico, differente dosaggio terapeutico e profilo di sicurezza. Tali evidenze, unitamente a una maggior sensibilità biologica, tipica del genere femminile, sono responsabili della maggior frequenza che si registra per le donne, di reazioni avverse a farmaci, che in molti casi comportano un’interruzione inevitabile della terapia. A tutto ciò si somma, il più volte citato problema della sotto-rappresentazione delle donne nei trial clinici e, come ritenuto da Tamargo J. et al.^[10], la mancanza di evidenze scientifiche, porta a terapie meno efficaci, maggior rischio di effetti collaterali e trattamenti non personalizzati. Le raccomandazioni degli autori, oltre che suggerire un’auspicabile e consistente inclusione di donne nei trial clinici, riguarda anche l’analisi dei dati raccolti separati per sesso e terapie personalizzate che tengano conto dei meccanismi biologici, che stanno alla base delle differenze tra uomini e donne. Ad oggi, la mancanza di dati clinici adeguati, impedisce di comprendere pienamente le differenze tra uomini e donne nella farmacoterapia cardiovascolare.

Focalizzandosi su trattamenti farmacologici, Piccolo R. et al.^[11], attraverso una revisione sistematica e meta-analisi di 33 trial clinici randomizzati, con 274.433 pazienti con malattia coronarica, di cui circa il 25% rappresentato da donne, si sono proposti di valutare le differenze tra uomini e donne, nella risposta alle terapie antitrombotiche.

Le strategie antitrombotiche confrontate includevano vari farmaci:

• aspirina;
• clopidogrel;
• prasugrel;
• ticagrelor;
• cangrelor;
• nuovi anticoagulanti orali (rivaroxaban, apixaban, dabigatran);
• antagonisti della vitamina K;
• inibitori della glicoproteina IIb/IIIa.

Per ciò che riguarda i dati riferiti a tasso di mortalità e riduzione del rischio di infarto del miocardio, non sono emerse delle differenze significative tra i due sessi. Parimenti per gli effetti collaterali, che nel caso di terapie antitrombotiche sono rappresentati da sanguinamenti: le terapie più aggressive aumentano, indiscriminatamente sia per gli uomini che per le donne, il rischio di sanguinamento del 40%. Dunque la maggior reattività piastrinica che si denota nelle donne, non inficia la risposta ai trattamenti farmacologici e, uomini e donne, a dispetto di ogni previsione, dovrebbero ricevere le stesse terapie basandosi sulle linee guida cardiovascolari. Tuttavia non dimentichiamoci che il campione di donne, in questo caso, rappresentava solo il 25% del complessivo e, pertanto, i dati raccolti potrebbero non essere sufficienti.

Un’altro studio degno di nota è quello pubblicato da Zhao M. et al. ^[12]. L’obiettivo degli autori è stato quello di valutare se i pazienti di sesso femminile ricevessero gli stessi trattamenti farmacologici raccomandati dalle linea guida, rispetto agli uomini. Sono stati analizzati 43 studi clinici, per un campione totale di 2.264.600 pazienti tra i 51 e i 76 anni, di cui il 28% costituito da donne.

I farmaci oggetto di studio sono stati:

• aspirina;
• statine;
• antipertensivi, tra cui:
  • beta-bloccanti;
  • calcio-antagonisti;
  • ACE-inibitori;
  • diuretici.

I risultati complessivi raccolti, hanno evidenziato che le donne ricevono meno spesso alcuni farmaci raccomandati dalle linee guida, rispetto agli uomini; sia nel caso di una malattia cardiovascolare di cui siano già affette, sia che presentino un elevato rischio cardiovascolare ma nessuna patologia conclamata.

Farmaco	Donne	Uomini
Aspirina	41%	56%
Statine	60%	63%
Antipertensivi	68%	69%

Tali differenze, esulano completamente dall’età dei pazienti o dall’anno in cui è stato condotto lo studio e, in particolare, riguardano le prescrizioni di aspirina, statine e ACE-inibitori. Diversamente per gli uomini, invece, risultano i minor prescritti, i diuretici; mentre non ci sono differenze significative nella prescrizione di beta-bloccanti e calcio-antagonisti. La spiegazione a queste differenze può ritrovarsi nel fatto che per molto tempo, le patologie cardiovascolari, sono state intese come malattie che colpivano in prevalenza gli uomini. Per di più, le donne, possono avere sintomatologia più atipica e diagnosi tardiva, che sommate a una minore consapevolezza del rischio e a un minor accesso ai servizi sanitari, spiegano le ragioni di una ridotta tendenza alla prescrizione di taluni farmaci.

Così come sostenuto da Mahowald M.K. et al.^[13], le strategie per ridurre le disparità di genere nella diagnosi e terapia di patologie cardiovascolari, mirano a un approccio integrato su più fronti. Da un lato, agire sui pazienti, incrementando il livello di consapevolezza sui sintomi e rischi a cui vanno incontro donne e uomini, attraverso un’educazione sanitaria specifica e selettiva; dall’altro utilizzare degli strumenti clinici validati scientificamente che permettano di stimare il rischio a cui incorre un paziente, piuttosto che basarsi esclusivamente sull’impressione clinica del medico, evitando così errori soggettivi e incrementando l’equità delle cure. Al contempo si riuscirebbero a stilare delle linee guida su cui basarsi, che prendano in considerazione le differenze di sesso e genere, per una terapia il più possibile personalizzata. Infine, incrementare l’arruolamento della popolazione femminile nei trial clinici, così come promuovere politiche lavorative che concedano alle ricercatrici, di conciliare vita personale e lavorativa, avendo dunque la possibilità di essere rappresentate equamente a livello accademico ed editoriale.

Medicina di genere… sinonimo di cambiamento e rappresentazione rivoluzionaria della medicina del domani: presa in carico dei singoli pazienti, assistenza sanitaria mirata e personalizzazione delle terapie. Una gestione individualizzata del percorso clinico-diagnostico, su misura di paziente, che nasce dalla necessità di garantire appropriatezza prescrittiva e allocamento performante delle risorse.

La preminente promozione di una cultura della prevenzione più consapevole e strategica, attenta alle differenze nei bisogni di salute dei singoli, costituirà il setting di un servizio sanitario che potrà garantire indagini diagnostiche e cure sempre più appropriate, efficaci e focalizzate sulla persona.

Medicina di genere… promessa di scelte cliniche consapevoli, commisurate, eque e concretamente innovative.

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^[1] Piano per l’applicazione e la diffusione della Medicina di Genere (in attuazione dell’articolo 3,comma 1, Legge 3/2018); https://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2860_allegato.pdf

^[2] Cuore: Il 41% degli italiani tra 18 e 69 anni ha almeno tre fattori di rischio; 26/09/2024. https://www.iss.it/-/cuore-il-41-degli-italiani-tra-18-e-69-anni-ha-almeno-tre-fattori-di-rischio#:~:text=I numeri in Italia,e al 6,0%.

^[3] Al Hamid A, Beckett R, Wilson M, Jalal Z, Cheema E, Al-Jumeily Obe D, Coombs T, Ralebitso-Senior K, Assi S. Gender Bias in Diagnosis, Prevention, and Treatment of Cardiovascular Diseases: A Systematic Review. Cureus. 2024 Feb 15;16(2):e54264. doi: 10.7759/cureus.54264. PMID: 38500942; PMCID: PMC10945154.

^[4] Regitz-Zagrosek, V., Gebhard, C. Gender medicine: effects of sex and gender on cardiovascular disease manifestation and outcomes. Nat Rev Cardiol 20, 236–247 (2023). https://doi.org/10.1038/s41569-022-00797-4

^[5] Sesso e genere influenzano l’insorgenza di malattie cardiovascolari. Documento pubblicato da ISS: https://www.iss.it/documents/20126/0/Medicina+di+Genere+e+malattie+cardiovascolari.pdf/3240eaa3-52cd-7e8e-b5ac-127b6a6cb91a?t=1582292257202

^[6] Liu G, Su L and Lang M (2023) A systematic review and meta-analysis of sex differences in clinical outcomes of hypertrophic cardiomyopathy. Front. Cardiovasc. Med. 10:1252266. doi: 10.3389/fcvm.2023.1252266

^[7] I cuori delle donne sono più vulnerabili; 29/01/2024. https://swissheart.ch/it/conoscenza-e-supporto/dossiers/i-cuori-delle-donne-sono-più-vulnerabili

^[8] Jessian L. Muñoz, MD, PhD, MPH, Baylor College of Medicine. Cambiamenti fisici durante la gravidanza. Reviewed By Oluwatosin Goje, MD, MSCR, Cleveland Clinic, Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University. Revisionato/Rivisto set 2024

^[9] Duarte VE. Women and the Heart: Gender-Related Differences in Cardiovascular Care. Methodist DeBakey

Cardiovasc J. 2024;20(2):1-3. doi: 10.14797/mdcvj.1366

^[10] Tamargo J, Delpón E. Sex-related differences in cardiovascular pharmacotherapy: fiction or fact? Why can’t we see the evidence? Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2025 Nov 4;11(7):638-652. doi: 10.1093/ehjcvp/pvaf057. PMID: 40758839; PMCID: PMC12582654.

^[11] Piccolo R, Laino A, Vitale A P, Franzone A, Esposito G. Sex related differences in efficacy and safety of antithrombotic therapy in patients with coronary artery disease: systematic review and meta-analysis BMJ 2025; 390 :e082974 doi:10.1136/bmj-2024-082974

^[12] Zhao M, Woodward M, Vaartjes I, Millett ERC, Klipstein-Grobusch K, Hyun K, Carcel C, Peters SAE. Sex Differences in Cardiovascular Medication Prescription in Primary Care: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Heart Assoc. 2020 Jun 2;9(11):e014742. doi: 10.1161/JAHA.119.014742. Epub 2020 May 20. PMID: 32431190; PMCID: PMC7429003.

^[13] Mahowald MK, Esmail K, Ezzeddine FM, Choi C, Mieszczanska H, Velarde G. Sex Disparities in Cardiovascular Disease. Methodist DeBakey Cardiovasc J. 2024;20(2):107-119. doi: 10.14797/mdcvj.1328

Dott.ssa Diletta Ricci