Le sospensioni farmaceutiche sono dei sistemi bifasici termodinamicamente instabili dove particelle in fase solida sono disperse in un mezzo disperdente liquido, nel quale sono insolubili. Questi sistemi seguono la classificazione di Ostwald, la cui schematizzazione permette di suddividere le varie tipologie di sistemi dispersi in relazione alle dimensioni delle particelle che compongono la fase interna, sono infatti queste dimensioni a permetterci di differenziare una dispersione molecolare (soluzione) dove le particelle hanno dimensioni paragonabili a quelle della fase esterna dalle dispersioni grossolane, dove solvente e soluto hanno dimensioni sensibilmente differenti. Le sospensioni vengono inquadrate come sistemi dispersi grossolani, dove le dimensioni della fase dispersa (o interna) sono abbondantemente superiori rispetto a quelle della fase disperdente (o esterna); per questo motivo questo tipo di sistemi sarà definito sempre termodinamicamente instabile, poiché la tendenza delle particelle, in virtù della loro dimensione, sarà comunque quella di sedimentare a fondo del contenitore. Questa tendenza viene confermata dalla Legge di Stokes, la quale misura la velocità di sedimentazione particellare tenendo conto di una serie di parametri: -d^2 = diametro quadrato delle particelle di fase dispersa -(rho – rho0) = differenza di densità tra fase dispersa e fase disperdente -g = costante di attrazione gravitazionale -18 eta0 = viscosità del mezzo disperdente Noto che la densità della fase dispersa sarà sempre e comunque maggiore di quella della fase disperdente, il vettore velocità sarà diretto verso il basso e quindi la particella solida tenderà a sedimentare. Nelle sospensioni farmaceutiche la sedimentazione quindi non è un fenomeno da evitare, bensì da CONTROLLARE. I motivi per cui si decide di somministrare un farmaco sotto forma di sospensione possono essere molteplici: -prevenire meccanismi di degradazione del principio attivo (idrolisi, ossidazione, igroscopicità, etc.) -somministrare farmaci poco palatabili (il farmaco è insolubile nel mezzo disperdente, la quota solubilizzata è troppo bassa per essere percepita a livello orale) -migliorare la compliance di pazienti pediatrici -possibilità di somministrare forme ritardo per via parenterale (nei casi in cui si voglia scongiurare un assorbimento troppo elevato e diretto del p.a. nelle fasi immediatamente successive alla somministrazione). La questione fondamentale, dal punto di vista tecnologico, è la stabilizzazione della sospensione. Non bisogna mai perdere di vista la tendenza delle particelle in sospensione, che è appunto quella di sedimentare, quindi diventa necessario proteggere la fase esterna con una serie di componenti, meglio definiti come “AGENTI SOSPENDENTI”: -COLLOIDE PROTETTORE (e liofilo): ovvero una sostanza affine alla fase esterna, che abbia dimensioni opportune (tali da non dare di per se un’altra sospensione), che si adsorba sulla fase dispersa e che soprattutto riesca a creare un film di fase disperdente sulla superficie, in modo tale da scongiurare fenomeni di instabilità, come il caking, di cui discorreremo in seguito. Classici colloidi liofili in fasi disperdenti acquose sono alcune macromolecole saccaridiche (carbossimetilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa) o le gomme (gomma xantano, gomma adragante, gomma guar, alginati) e le gelatine. Questi colloidi vengono spesso adoperati con la duplice funzione anche di modificatori reologici, poiché intervengono aumentando la viscosità della fase interna, nel caso in cui ciò venga richiesto per la salvaguardia della stabilità termodinamica e tecnologica della sospensione. Per le sospensioni in cui la fase disperdente invece ha caratteristiche oleose (quindi prevalentemente lipofile) si utilizzano come colloidi protettori della fase dispersa cere (esteri di acidi grassi con nC > 12 con alcoli grassi a lunga catena), alcoli superiori o oli viscosi (minerali). -TENSIOATTIVI: agenti attivi in superficie, capaci di interporsi nel film molecolare che separa le particelle di fase esterna dalla fase interna, riducendo la tensione interfacciale ed il deltaG del sistema, col risultato quindi di stabilizzare termodinamicamente la sospensione. Ovviamente i tensioattivi dovranno essere opportunamente scelti tenendo conto sia della via di somministrazione (per es. tensioattivi ionici non potranno essere adoperati per sospensioni per via parenterale), sia in virtù della fase disperdente. Va inoltre ricordato che, per via parenterale, vengono scelte prevalentemente sospensioni con fase esterna acquosa e la dimensione delle particelle va mantenuta all’interno di range dimensionali definiti, proprio per scongiurare eventuali occlusioni vasali. La condizione di sicurezza viene garantita dall’utilizzo di tensioattivi non ionici o di derivazione naturale, altamente biocompatibili e in concentrazioni minime opportune, come nel caso dei poloxamer (o block copolymer) o delle lecitine. -VISCOSIZZANTI: la viscosità è un parametro che compare all’interno della Legge di Stokes, che, come abbiamo discusso, regola la velocità della sedimentazione delle particelle all’interno di un mezzo fluido e quindi, indirettamente, serve per modulare la stabilità delle sospensioni. Essendo al denominatore della relazione matematica (e moltiplicata per un fattore 18), un piccolo aumento della viscosità porta ad una grossa riduzione della velocità di sedimentazione delle particelle; ciò vuol dire che basterà fare un blando lavoro meccanico (agitazione) per portare in sospensione quelle particelle che, durante il periodo di stock o di riposo della forma di dosaggio, sono tornate in fondo al contenitore. La stabilità delle sospensioni farmaceutiche non è altro che il risultato di interazioni attrattive e repulsive tra le particelle di fase dispersa che si trovano appunto disperse all’interno della fase esterna. Proprio in virtù della tendenza a sedimentare di queste particelle, condizione che si verifica a causa della estrema differenza tra densità e dimensione tra le due fasi, questo evento fisico è inevitabile, ma ciò che si può e che si deve evitare è il caking, ovvero il risultato di una marcata interazione tra le particelle insolubili depositate a fondo che, per la loro tendenza ad interagire l’una con l’altra (si parla d’interazioni solido-solido, che già di per sé hanno un parametro d’interazione molto più elevato rispetto ad interazioni tra globuletti di fase liquida) espellono il film di fase disperdente che garantisce la ridispersibilità delle stesse in sospensione, creando un sedimento compatto al fondo del contenitore. Il fenomeno del caking è quindi un fenomeno di forte instabilità quando si parla di sospensioni farmaceutiche, perché non permette il prelievo di una quota standard e riproducibile di farmaco, dal momento che parte viene perso come sedimento non sospendibile. Importante quindi è la scelta ed il ruolo giocato dagli agenti sospendenti, quali colloidi protettori, tensioattivi e tutti
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