INTERAZIONI FARMACO-CIBO
IL POMPELMO
Dott.ssa Silvia Lorenzoni – dottoressa in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche, Farmacista.
Il pompelmo o Citrus paradisi appartiene alla famiglia delle Rutacee. É una pianta originaria dell’Estremo Oriente, ma oggi coltivata in tutti i paesi caldi. Il frutto del pompelmo è molto ricco di fitocomposti, tra cui i flavonoidi e le furanocumarine. I flavonoidi più abbondanti nel succo di pompelmo sono la naringina, che può avere una concentrazione compresa approssimativamente tra le 200 e le 2000 µmol/L e la quercitina.
Tra le furanocumarine le più interessanti sono il bergaptolo, il bergaptene ed in particolare la bergamottina e la 6’,7’-diidrossibergamottina (DHB).
Nel 1989 è stata scoperta accidentalmente l’interferenza del succo di pompelmo con alcuni farmaci durante uno studio in cui si intendeva indagare la possibile interazione tra l’etanolo e il farmaco bloccante i canali del calcio felodipina. In questo studio il succo di pompelmo è stato usato per mascherare il grado alcolico. Sorprendentemente è stata riscontrata una concentrazione plasmatica molto elevata di felodipina, con conseguente aumento degli effetti collaterali del farmaco, tra cui una diminuzione consistente della pressione sanguigna accompagnata da un aumento della frequenza cardiaca.
Da allora le interazioni farmacocinetiche tra il succo di pompelmo e i farmaci sono state ampiamente studiate e, anche se l’entità delle interazioni può avere delle variazioni individuali e gli studi in vivo manifestano alcune divergenze con quelli effettuati in vitro, l’assunzione di questo frutto viene cautelativamente sconsigliata a chi assume alcune categorie di farmaci.
Attualmente è noto che il succo di pompelmo interferisce con gli enzimi del CYP3A, una famiglia di isoenzimi del citocromo presenti a livello intestinale e con alcune proteine coinvolte nel trasporto transmembranale, come la glicoproteina P e gli OATPs (polipeptidi che trasportano gli anioni organici). Sono, quindi, coinvolti nelle interazioni i farmaci che rappresentano un substrato per questi sistemi organici, con una netta differenza di meccanismo e ed anche di tempo di assunzione.
Con i farmaci, infatti, che sono un substrato per le proteine di trasporto è sufficiente una somministrazione non contemporanea del succo, mentre per i farmaci che sono substrato per gli isoenzini del citocromo CYP3A anche una somministrazione a distanza di diverse ore può comportare importanti variazioni di concentrazione, con aumento degli effetti collaterali.
Le interazioni con gli isoenzimi del citocromo sono le interazioni che più comunemente coinvolgono i processi di interazioni farmaco-farmaco, farmaco-integratore e farmaco-cibo. Il succo di pompelmo interagisce con il CYP3A4, prevalentemente espresso al livello delle cellule intestinali, provocando una degradazione irreversibile delle proteine del complesso. Per questo per ripristinare l’attività enzimatica è necessaria una sintesi de novo degli enzimi. La capacità enzimatica del complesso è ancora ridotta dopo tre ore, con una diminuzione del 47% della concentrazione del CYP3A4 dopo 4 ore dall’assunzione di un singolo bicchiere di succo di pompelmo (Dahan et al) e permane fino alle 24 ore. Per un ripristino totale possono essere necessarie fino a 72 ore.
L’interazione, proprio perché avviene a livello intestinale, si osserva esclusivamente dopo somministrazione orale del farmaco e non dopo somministrazioni parenterali. Si manifesta con un aumento della concentrazione plasmatica, mentre non è influenzata l’emivita o la clearance non essendo influenzati in maniera consistente i processi di degradazione del farmaco a livello degli isoenzimi epatici.
Secondo Hanley at al l’interazione con il CYP3A4 è ascrivibile prevalentemente alle furanocumarine con una potenza che va a scalare secondo lo schema DHB>bergamottina>bergaptolo.
L’interazione con gli OAPTs è invece riferibile anche ai flavonoidi, quali naringina e narigenina.
Gli OATPs sono una famiglia di proteine coinvolte nel trasporto di acidi biliari, ormoni e farmaci, sono presenti in diversi siti dell’organismo, tra cui nelle cellule intestinali..
Altro meccanismo di interazione tra il succo di pompelmo e i farmaci coinvolge la Glicoproteina P (P-gp). La P-gp è una proteina transmembranale presente in diversi distretti organici tra cui gli epatociti e gli enterociti, dove ha la funzione di veicolare i farmaci all’interno del lume intestinale. La P-gp ha una ampia specificità di substrato, spesso sovrapponibile alla specificità di substrato degli enzimi del CYP3A. L’attività della glicoproteina P sembra influenzata più dalle furanocumarine che dai flavonoidi presenti nel succo di pompelmo.
L’inibizione della proteina P-gp è un’interazione di breve tempo, per cui, per i farmaci che sono substrato esclusivamente della glicoproteina P e non degli enzimi del citocromo CYP3A la somministrazione non contemporanea del succo di pompelmo è sufficiente per non causare interazione farmacocinetica.
Il succo di pompelmo sembra, quindi, avere interazioni farmacocinetiche simili a quelle che avvengono con contemporanea somministrazione di farmaci quali eritromicina, ketaconazolo, macrolidi e antimicotici.
Da che è stata scoperta l’interazione tra il pompelmo e la felodipina nel 1989 si sono succeduti molti studi e la Food and Drug Administration (FDA) ha pubblicato un articolo per ricordare ai consumatori abituali che il succo di pompelmo può interagire con alcuni farmaci tra cui i più coinvolti sono le statine, gli antiipertensivi, i farmaci per il rigetto di trapianto, gli antiaritmici, i farmaci del sistema nervoso centrale, e i farmaci antistaminici.
Le statine sono inibitori dell’enzima HMG-COA reduttasi. Lovastatina, simvastatina e atorvastatina sono metabolizzate dal CYP3A4, mentre la rosuvastatina e la fluvastatina sono metabolizzate da un’altra famiglia di isoenzimi (CYP2C9) e la pravastatina è metabolizzata enzimaticamente nel fegato. Sono influenzate dalla somministrazione contemporanea di succo di pompelmo, quindi, prevalentemente la simvastatina, la lovastatina e l’atorvastatina. L’aumento della concentrazione plasmatica è connesso ad un aumento degli effetti collaterali, quale la mialgia e ad un aumento del rischio di rabdomiolisi, un effetto avverso con un incidenza di circa 4 casi su 100.000 pazienti trattati con statine che può avere un decorso grave con ospedalizzazione e in casi estremamente rari morte.
Gli inibitori dei canali del calcio sono stati tra i primi farmaci studiati in relazione ad una possibile interazione con il succo di pompelmo. I risultati degli studi sono disomogenei. Come per la felodipina sembra esserci un’interazione con la nisoldipina e la nimodipina, mentre non sembra esserci interazione o solo una lieve interazione con la nifedipina e l’amlodipina.
Il verapamile e il diltiazem sono anch’essi metabolizzati dal CYP3A4 e mentre un aumento della biodisponibilità del verapamile è stata riscontrata in alcuni studi, non sembra influenzata quella del diltiazem.
Altri farmaci studiati in relazione alle interazioni farmacocinetiche con il succo di pompelmo sono i farmaci del sistema nervoso centrale.
Alcune benzodiazepine sono substrati del CYP3A4, ad esempio il diazepam ed il midazolam presentano un incremento della AUC (area sotto la curva) dopo somministrazione contemporanea di succo di pompelmo, mentre non sembrano esserci alterazioni della farmacocinetica dell’ alprazolam probabilmente per la già elevata biodisponibilità di questo farmaco.
Un altro farmaco che manifesta interazione con il succo di pompelmo è la carbamazepina. Un aumento del 40% della AUC è stato osservato dopo una singola ingestione di succo di pompelmo.
Un aumento della concentrazione plasmatica, con aumento degli effetti collaterali, è stato osservato anche dopo somministrazione di buspirone contemporaneamente al succo di pompelmo.
La sertralina, un inibitore selettivo del reutake della serotonina, è un substrato del CYP3A4 ed è stato riscontrato un aumento del 50% della biodisponibiltà dopo somministrazione di succo di pompelmo.
La ciclosporina è un farmaco immunosoppressivo usato nella prevenzione del rigetto da trapianto d’organo. La ciclosporina è metabolizzata dagli enzimi del citocromo CYP3A4 a livello intestinale ed epatico, presenta, inoltre, un’elevata affinità per la proteina P-gp. Un aumento della concentrazione plasmatica della ciclosporina del 60% è stato osservato dopo ingestione concomitante di succo di pompelmo. La ciclosporina presenta un ristretto indice terapeutico ed un aumento della concentrazione plasmatica può portare ad un aumento degli effetti collaterali, quali nefrotossicità, ipertensione e tossicità cerebrale.
Il Sequenavir è un inibitore delle proteasi utilizzato nel trattamento dell’infezione da immunodeficienza acquisita, presenta una bassa biodisponibilità essendo ampiamente metabolizzato dagli isoenzimi del CYP3A4. La biodisponibilità aumenta dopo somministrazione orale accompagnata da ingestione di succo di pompelmo.
Il Sildenafil, utilizzato nel trattamento della disfunzione erettile, presenta un’interazione non ripetibile con il succo di pompelmo, ma alcuni studi hanno dimostrato un aumento della AUC del 23% o addirittura del 42% con un incremento degli effetti collaterali del farmaco.
La terfenadina è un farmaco antistaminico non sedativo di seconda generazione, antagonista selettivo del recettore H1. La terfenadina è sottoposta ad una eliminazione presistemica completa ad opera degli enzimi del CYP3A4, per questo solitamente non viene rilevata nel plasma. L’ingestione di succo di pompelmo è associata ad una presenza significativa di terfenadina non metabolizzata nel plasma, associata a cardiotossicità e prolungamento dell’intervallo QT.
L’amiodarone è un farmaco antiaritmico di classe III. Il suo metabolita prevalente, N-disetilamiodarone (N-DEA), contribuisce all’effetto farmacologico quanto il farmaco precursore. La formazione del metabolita attivo è un processo mediato dagli enzimi del CYP3A4 e l’ingestione di 300ml di succo di pompelmo causa la completa inibizione di N-DEA.
La digossina, utilizzata nel trattamento della fibrillazione atriale e nell’insufficienza cardiaca, è invece un substrato della proteina G-gp e studi in vitro dimostrano che la contemporanea presenza di succo di pompelmo riduce il trasporto transmembranale del farmaco.
L’entità degli effetti collaterali dovuti alla contestuale ingestione di succo di pompelmo con farmaci è variabile e dipende da molti fattori. Può dipendere dalla quantità di succo bevuto, dalla distanza temporale dell’assunzione, dalla qualità del prodotto e dal metodo di conservazione che può modificare la composizione in fitocomposti. Dipende, inoltre, dal polimorfismo genetico negli enzimi e da variabili individuali. Tuttavia farmacisti ed operatori sanitari dovrebbero educare i pazienti ad eventuali interazioni farmaco-cibo, cercando di stabilire un rapporto diretto e confidenziale che possa indagare anche le abitudini alimentari dei pazienti per promuovere salute e partecipare al successo terapeutico dei farmaci prescritti.
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