SINDROME METABOLICA: conoscerla per affrontarla…
Nonostante l’evidenza che la sindrome metabolica inciderà sempre di più in paesi industrializzati, ad oggi poco è stato fatto per capire come contrastarla utilizzando i mezzi farmacologici ed evitare che essa possa evolversi in multi patologia conclamata. Di fatto ciò è dovuto ad un approccio il quale prevede unicamente un’azione farmacologica diretta nelle concause della sindrome quando già manifesti; di conseguenza fibrati e statine per la dislipidemia aterogena, farmaci che abbassano la pressione sanguigna, come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina. Dunque quando lo stile di vita cioè l’introduzione di una dieta a basso contenuto calorico, la riduzione del peso e un’attività fisica regolare non sono più sufficienti a garantire che i regimi alimentari siano consoni al mantenimento della glicemia nel range ottimale; oppure per le persone ad alto rischio per le malattie cardiovascolari e il diabete di tipo 2 nonché per quelli con malattia coronarica e / o diabete di tipo 2, deve essere presa in considerazione la terapia farmacologica. La gestione terapeutica deve affrontare il processo multi patologico della sindrome metabolica, con ogni componente accertato ed adeguatamente trattato. In un semplice enunciato le attuali terapie per la sindrome metabolica trattano prima di tutto l’obesità, l’insulino-resistenza, la dislipidemia e l’ipertensione. In quanto, in base a ciò che è stato evidenziato anche dal SID (Società Italiana Diabetologi) e AMD (Associazione Medici Diabetologi) nelle linee guida del 2018, nessun farmaco è stato approvato specificatamente per il prediabete e/o prevenzione del diabete di tipo 2.
Gli agenti farmacologici più frequentemente suggeriti sono quelli che aumentano l’azione dell’insulina (metformina e tiazolidinedioni). La prima mantiene la capacità di una migliore sensibilità all’insulina dei tessuti, abbassando l’iperinsulinemia a digiuno, nello stesso frangente ricuce del 5 % il peso corporeo. Il suo trattamento è stato associato ad un ridotto rischio cardiovascolare in soggetti diabetici come dimostrato da diversi studi, si riscontrata utile, in altrettante analisi, nel ritardarne l’insorgenza in soggetti con ridotta tolleranza glucidica, se pur in misura minore rispetto al cambiamento dello stile di vita, il quale apporta maggior benefici. Ciò espresso anche da una metanalisi. Altra classe di farmaci utilizzata sono i tiazolindendioni o glitazoni, (pioglitazione e rosiglitazione). Essi svolgono una migliore azione dell’insulina a livello del tessuto muscolare, adiposo ed epatico ma anche effetti extraglicemici poiché agiscono sul metabolismo lipidico, migliorano la funzione endoteliale e la bilancia emocoagulativa, riducono la pressione arteriosa; in altri termini migliorano il profilo complessivo dei fattori di rischio cardiovascolare. Anche se gli ultimi studi hanno evidenziato qualche dubbio. In quanto alcuni di essi sono stati interrotti precocemente o riconvertiti con altro farmaco appartenente alla famiglia (da troglitazone a pioglitazone ad esempio) per casi di elevata epatotossicità. Tuttavia i diversi studi condotti hanno evidenziato anche per persone senza malattia cardiovascolare ma con ridotta tolleranza glucidica oppure alterata glicemia a digiuno una riduzione nello sviluppare il diabete del 60-75 %. Studio: TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabets, Xiang AH, 2006); DREAM (Diabets REduction Assessment with ramipril and rosiglitazione Medication e the DREAM Trial Investigators, 2006); ACT NOW (De Fronzo RA, 2011). Un ulteriore indagine è stata condotta su 1429 soggetti trattati con terapia a base di acarbosio (100 mg per 3 volte dì). La durata dello studio è stata di ca 3.3 anni. Tra il placebo e coloro trattati farmacologicamente la riduzione del rischio fu pari al 25 %. Lo studio denominato STOP-NIDDM (Study TO Prevent Non-Insulin-DependentDiabetsMellitus), ha visto anche la rinuncia di alcuni pazienti, i quali hanno terminato precocemente la ricerca per eventi collaterali gastrointestinali. Come evidenziato da questa indagine l’effetto del farmaco scompare alla sospensione del trattamento. Alcuni hanno concentrato le loro indagine su farmaci quali gli inibitori del co-trasportatore 2 glucosio o agonisti del recettore del peptide 1 del glucagone (GLP-1RA) per intolleranza al glucosio. I primi, gli inibitori del SGLT2 sono una classe di farmaci introdotta recentemente per il trattamento del diabete di tipo 2. Questa classe di farmaci blocca il riassorbimento del glucosio nei tubuli renali determinandone l’escrezione dall’organismo. Nello specifico il glucosio possiede trasportatori facilitati del glucosio (Gluts), che funzionano come trasportatori passivi e i co-trasportatori sodio-glucosio (SGLTs), che sono co-trasportatori attivi. Ci sono due tipi di SGLTs: SGLT-1, trasportatore a bassa capacità e alta affinità che si trova principalmente nell’intestino tenue, ma anche nel tubulo contorto prossimale renale e SGLT-2, trasportatore ad elevata capacità e bassa affinità localizzato nel tubulo contorto prossimale il quale è responsabile per circa il 90% del riassorbimento del glucosio. Il rimanente 10% di glucosio viene riassorbito dal SGLT-1 nella parte terminale del tubulo contorto. Come dimostrato da studi dal 2013 in poi gli agonisti GLP-1 da soli on in associazione con SGLT-2 inibitori sono in grado di prevenire il diabete, ripristinando l’euglicemia in soggetti con prediabete, mentre ancora oggi sono in studio associazioni con SGLT-2 e DPP-IV inibitori. Questi farmaci combinati insieme se pur necessitano di ulteriori studi hanno evidenziato una riduzione significativa della glicemia glicata, dei valori del glucosio a digiuno e di quello postprandiale, riduzione del peso e pressione sistolica. Soprattutto ciò è riuscito con dosaggi più bassi rispetto all’uso individuale. Tuttavia i soggetti coinvolti, 4828 pazienti tramite meta-analisi di 14 studi randomizzati controllati, hanno manifestato un aumento dei valori di colesterolo e di lipoproteine ad alta densità. Pertanto come già accennato sono necessarie ulteriori ricerche. Questi farmaci nella regione Lazio vengono prescritti da specialisti ed erogati tramite DPC. Ad oggi in commercio si hanno DPP-IV inibitori associati con metformina e inibitori SGLT-2 con metformina. Nel 2016 l’Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha segnalato possibili casi atipici di chetoacidosi diabetica in pazienti che utilizzavano SGLT-2. Gli agonisti del GPL-1RA, precedentemente nominati appartengono ad analoghi delle incretine, essi sono ormoni prodotti dall’intestino che stimolano la secrezione di insulina e inibiscono la secrezione di glucagone da parte del pancreas. Il loro rilascio avviene dopo il pasto, entrando quindi in azione solamente quando la glicemia sale per effetti dei carboidrati introdotti con il cibo. Per questo non si verifica ipoglicemia. Anche questi farmaci vengono erogati dalla regione Lazio tramite accordo Dpc. Si è anche valutato l’uso del Rimonabant in commercio in una specialità medicinale, è un antagonista del recettore cannabinoide 1 (CB-1). Questi sono presenti nel tessuto nervoso per il controllo dell’assunzione alimentare e negli adipociti. Nei soggetti obesi ha portato ad una marcata riduzione del peso ed un miglioramento del profilo metabolico, con parallela riduzione dell’insulino-resistenza ed aumento dei livelli di adiponectina. Due importanti studi sono stati condotti con Orlistat, XENDOS (XENical in the prevention of Diabets in Obese Subjects) e XXL (Xenical ExtraLarge) entrambi hanno riportato risultati positivi sia nella riduzione dell’incidenza diabetica sia nell’alterata tolleranza glucidica.
Come epilogo menziono qualche dato di farmacoeconomia, tenendo conto degli studi fino ad ora effettuati e considerando la necessità di svolgerne degli ulteriori; ricerche che hanno utilizzato una marcata strategia di cambiamento di stile di vita hanno riscontrato dei migliori successi a lungo termine rispetto a qualsiasi farmaco o associazione di essi sulla sindrome metabolica e soprattutto sull’insorgenza del diabete. Tuttavia l’attuazione di una strategia in tal senso su scala nazionale comporterebbe un costo troppo elevato dal punto di vista economico.
Pertanto rimane alla saggezza di ciascuno, adottare un cambiamento di stile di vita che permetta una migliore esistenza in termini di salute.
Bibibliografia
1)AMD & SID, Standard Italiani per la cura del diabete mellito 2018 (linee guida), 27 aprile 2018.
2)Rask Larsen J , Dima L , Correll CU, Manu P
The pharmacological management of metabolic syndrome.Rask Larsen J et al.
Esperto Rev Clin Pharmacol. 2018 aprile; 11 (4): 397-410.
3)Lim S, Eckel RH. Pharmacological treatment and therapeutic perspectives of metabolic syndrome.
Rev Endocr Metab Disord . 2014 Dec; 15 (4): 329-41
4)Li D , Shi W , Wang T , Tang H
SGLT2 inhibitor plus DPP-4 inhibitor as combination therapy for type 2 diabetes: a systematic review
and meta-analysis.Diabete Obes Metab. 2018 agosto; 20 (8): 1972-1976.
5)N Engl . The Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes
with lifestyle modification or metformin. J Med 2002
6)Despres JP et al.Rimonabant in Obesity-Lipids Study Group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med. 2005 17 novembre; 353 (20): 2121-34.
7)https://www.simg.it/documenti/rivista/2008/05_2008/11.pdf
Dott.ssa Caterina Tramontana